O seu primeiro romance, Cup of Gold (1929), uma narrativa histórica sobre um pirata jamaicano, antecedeu aquela que, segundo os críticos, seria a sua década de criação mais produtiva. A um Deus Desconhecido (1933) é o primeiro grande um romance de Steinbeck. Um romance quase místico, que tem por tema central "o modo como os homens tentam controlar as forças da natureza, e ao mesmo tempo compreender a sua relação com Deus e com o inconsciente".
Em 1939 edita As Vinhas da Ira, livro aclamado pela crítica popular mas que suscitou controvérsia, tendo alguns exemplares sido queimados publicamente como forma de protesto e a obra banida nas bibliotecas públicas do Kansas City e de Oklahoma, enquanto se tornava leitura obrigatória nos colégios de Nova Iorque. A obra foi mais tarde galardoada com os prémios Pullitzer e National Book Award.
As Vinhas da Ira, um dos melhores clássicos da literatura do século XX, dá a conhecer os Joad, uma família rural e pobre do Oklahoma que tenta uma nova vida, tendo por pano de fundo os horrores da Grande Depressão. Esta família vê-se obrigada a abandonar as suas terras e partir para um novo mundo, a Califórnia, em busca de melhores condições de vida melhores. Ao seu lado estão milhares de migrantes que se deslocam pelos mesmos motivos, em velhos camiões, em direcção a um futuro incerto. Durante a viagem passam por diversos tipos de provações e quando chegam à Terra Prometida descobrem que era um lugar bem pior do que aquele que tinham deixado.Ludibriados por falsas promessas, a família toda parte num velho camião pela famosa estrada 66 numa jornada em que nada pode ser previsto.
Na maioria das suas obras, marcadas pela paisagem e o quotidiano californianos, o autor explora as duras condições de vida das populações rurais, obrigadas a sobreviver no limiar da pobreza ou forçadas a longas e miseráveis migrações. Procurando tornar evidente que cada ser humano deve ser analisado no ambiente em que se insere, o autor dedicou-se, sobretudo, ao retrato de personagens inadaptadas. A Leste do Paraíso (1952), adaptado ao cinema por Elia Kazan e protagonizado por James Dean, é um dos melhores exemplos, com homens e mulheres no limite das suas forças, prestes a renunciar aos valores morais que a América proclamava.
Em 1941, publicou Sea of Cortez em colaboração com Edward Ricketts. No ano seguinte, Noite Sem Lua, foi adaptado ao teatro, tendo-se seguido Bombs Away. Em 1943, foi correspondente de guerra do New York Herald Tribune nas frentes de combate da Europa e da África do Norte. Em 1945, publicou Bairro da Lata e A Pérola, em 1947. A Pérola é baseada num conto popular mexicano, conta-nos a história de Kino, e da sua família. Kino um pobre pescador encontrou a maior pérola do mundo, que desperta nele e nas pessoas que vivem numa pequena povoação do litoral mexicano sentimentos e desejos vis. Um livro a ler e a reler.
Em 1948, John Steinbeck foi eleito para a Academia Americana das Artes e das Letras. Em 1950, publicou Burning Bright, adaptado mais tarde, ao teatro. Dois anos depois, colaborou no filme Viva Zapata. Em 1953, o livro Os Náufragos do Autocarro foi incluído na listas dos livros desaconselhados pela comissão Gathings.
De 1954 a 1960, publicou Sweet Thursday, O Breve Reinado de Pepino IV e O Inverno do Nosso Descontentamento. No livro O Inverno do Nosso Descontentamento, John Steinbeck, conta-nos a história de Ethan Hawley, descendente de uma família muito rica mas que ficou na ruína financeira. Ethan foi forçado a aceitar a humilde posição de empregado de balcão num armazém de um emigrante italiano com um passado desconhecido. Ethan fica constantemente dividido entre a sua vontade de ser íntegro e o deslumbramento da riqueza e da glória que tiveram os seus antepassados. John Steinbeck faz-nos penetrar na amargura e na infelicidade de Ethan Hawley, que questiona a sua relação com a mulher, filhos, patrão, clientes e amigos. Ethan começando por apresentar uma moralidade a toda a prova, que se vai transformando gradualmente, acabando por alcançar o sucesso financeiro à custa de golpes de moralidade duvidosa.
Afastando-se dos círculos intelectuais e académicos, John Steinbeck foi frequentemente repudiado na América, principalmente nos últimos anos, não merecendo a atenção de outros autores contemporâneos, como Hemingway ou Faulkner.
Em 1962, foi galardoado com o Prémio Nobel da Literatura. Dois anos depois, recebeu a Medalha da Liberdade dos EUA e em 1966, publicou America and Americans, um conjunto de reflexões sobre a América contemporânea. Morreu em 20 de Dezembro de 1968, em Nova Iorque.